出仕晋朝
　　裴松之八岁时就通晓了《论语》《毛诗》。他博览古书，立身处世简朴。
　　晋孝武帝太元十六年（391年），20岁的裴松之担任殿中将军。
　　晋安帝隆安二年（398年），裴松之的舅舅、豫州刺史庾楷联合兖青二州刺史王恭等攻打建康。兵败，庾楷投奔夏口的桓玄。庾楷推荐裴松之担任新野太守，裴松之考虑风险过大而未去。不久，军阀火并，庾楷死于桓玄之手。裴松之免去了一场杀身之祸。不久出任员外散骑侍郎。
　　义熙初年（405年），裴松之作了吴兴故鄣县令，因为政绩显著，被调入京城作尚书祠部郎。在任期间，他认为民间私立的碑铭多与事实不符，由此上书朝廷分析危害，朝廷赞同，于是禁止了这种行为。
　　显贵于时
　　义熙十二年（416年），太尉刘裕（即后来的宋武帝）率军北伐，兼任司州刺史，让裴松之作了州主簿，后又调裴松之为治中从事史。攻克洛阳后，刘裕说：“裴松之是朝廷人才，不应该长久主持边务，现召他为世子洗马，与殷景仁相同，可派人去告诉他。”在商议建立五庙的时候，裴松之认为妃子臧氏的庙乐也应该与其他四庙相同。此后，裴松之被任命为零陵内史，随后又转任国子博士。
　　宋文帝元嘉三年（426年），司徒徐羡之等人被诛杀，文帝派遣特使，巡行天下，裴松之奉命出使湘州。 [7]  自湘州归来，他将所探询的吏政民情，归纳为二十四项条款上奏，议论者都称赞他。不久，裴松之升任中书侍郎和司、冀两州的大中正。文帝叫他注解陈寿的《三国志》，裴松之把传记聚集在一起，增加了许多新奇的内容，完成后奉给文帝。文帝看后很高兴，说：“这是不朽之作啊。”
　　后来裴松之出京任永嘉太守，他关爱百姓，使官民相处得颇为融洽。后又入补通直散骑常侍，仍兼任司、冀两州的大中正。不久又出任南琅琊太守。
　　任内去世
　　元嘉十四年（427年），裴松之辞官致仕，但却被朝廷任命为中散大夫，不久任国子博士，又提升为太中大夫，仍任国子博士，并接替何承天撰写国史，但他还没有来得及写，就在元嘉二十八年（451年）去世了，享年八十岁。

　　政治
　　义熙初年（405年），裴松之调任尚书祠部郎，掌管祭祀之事。东汉末年开始，去世者多作石室、石兽碑、铭等物，且奢靡之风颇盛。东晋承汉魏余弊，社会风气浮华奢靡，以夸富斗侈为尚，官僚地主之家私立碑铭的现象非常普遍，都以此夸耀自家功绩，每每标榜身世，高其门第，浮伪失实。裴松之对这种现象颇为不满，他上书朝廷，建议严加限制。在奏表中，他揭露了当时虚自标榜的浮夸风气，分析了私立碑铭的危害。他认为，碑铭之作是为明示后人，所以碑铭的内容必须与实际情况相称，才能够取信于后世。而现在弄虚作假，造成真假相蒙，使后人没有取信的标准，掩盖了历史的真相。他建议，经社会公议认可后，方可勒石立碑。此建议被采纳，从此一概禁绝私家立碑，对当时的不正之风起到了一定的遏制作用。
　　史学
　　陈寿著的《三国志》是一部很有分量的断代史，叙事精略，记事翔实，取舍材料十分严慎，但记载史实也有前后矛盾之处，全书只有“纪”和“传”，而无“志”与“表”。至南朝宋代，裴松之接到宋文帝的御旨，要他为《三国志》充实史实，也就是“注”。为《三国志》作“注”，裴松之除了访问遗址，考证三国一些事件发生的经过，听年长者之回忆；另一方面他对所记载的地名、人物、事件一一查书考证。
　　在《上〈三国志注〉表》里，裴松之把他的注文概括为补阙、备异、惩妄、论辩四类。前两类注文补充陈寿漏载之事、存录一事的不同说法，在裴注中占绝大多数，所以清人的《四库全书总目提要》把这两类又细分为四项。后两类注文对显然的失误加以驳正、对史事或陈寿书加以评论，一般会冠以“臣松之案”或“臣松之以为”，虽然总体数量不多，但由于更能凸显裴松之的史学意识，很受学者重视。
　　裴松之将补阙列为第一项，主要补记重要事件与人物。如曹操推行屯田一事，陈寿仅在《武帝纪》和《任峻传》中用50几个字略作记载。而曹操在这一重大决策上有何认识与领导，推行中有何艰辛，推行后有何成效，陈寿则未作评叙。裴注以180字的篇幅阐明了以上问题，将屯田一事作为曹魏定国的重大国策看待，在掌握史事要领这一层面上，裴松之显然高一筹。又如诸葛亮七擒孟获一事，反映了蜀汉以“攻心为上”的和戎政策，又是进行北伐前安定后方的重要措施，陈寿一笔带过，而裴松之补充200多字，其识见亦在陈寿之上。王弼开魏晋玄学之先声，陈寿仅以23字记之。裴松之引何劭《王弼传》补其生平与学说，引孙盛《魏氏春秋》反映时人的评断，引《博物志》介绍家世，为中国思想史的研究提供了重要史料依据。马钧其人其事，在《方技传》中了无涉及。裴松之以1200多字补充其生平与重大发明创造，有关指南车、翻车、连弩、发石车以及织绫机的记载，反映了当时的科技生产水平，填补了科技史研究的空白。与重大事件与人物有关的重要文献亦是补阙的内容，如曹操的《明志令》《举贤无拘品行令》，曹丕的《与吴质书》，李密的《陈情表》等，亦由裴注得以传世。
　　所谓备异与惩妄，是针对同说一事，而各书记载却各不相同的情况而言的。“并皆抄内、以备异闻（都抄录在内，以完备不同的见闻）”为备异，依本志或引证它书做“随违矫正（随时发现错误即更正）”工作，为惩妄。二者往往难以截然分开。如刘备三顾茅一事，《诸葛亮传》所记情节已人所共知，但魏人鱼豢《魏略》和西晋司马彪《九州春秋》所记则不同，认为是诸葛亮先拜访刘备。裴松之将两书记载均抄录于注中，可为备异；又对其说加以辨析，引《出师表》所说“先帝不以臣卑鄙，猬自枉屈，三顾臣于草庐之中，咨臣以当世之事（先帝不因为我地位、身份低微，而委屈自己，三次到草庐中来拜访我，向我询问天下大事。）”一段，说明“不是诸葛亮先拜访刘备”这一结论，可谓惩妄。这种备异，惩妄，往往以陈寿书作为对比对象，再扩及到对其他史书的品评和总结。如在《魏书·文昭甄皇后传注》中，录有王沈《魏书》褒美甄后的记载，与陈寿书截然不同。裴松之依据《春秋》之义，认定《魏书》“崇饰虚文（修饰性的假文章）”，并说“推此而言，其称卞、甄诸后言行之善，皆难以实论（以此推论，他所说的卞、甄诸位皇后的言行，都不一定属实）”，从而断定“陈氏删落，良有以也（陈寿不收录这部分内容，确实是有理由的）”。对陈寿失误而他书正确处，亦作明确判断。如《吴书·楼玄传注》引虞博《江表传》所载楼玄自杀事，裴松之判断为“《江表传》所言，于理为长（《江表传》记载的更合理）”。《吴书·诸葛恪传注》引胡冲《吴历》所载，裴松之判断为“《吴历》为长（《吴历》记载的更合理）”。
　　这种评断，在论辨一条中有更多体现。论辨包括评史事与评史书两个方面，评史事者随处可见，是史家主体认识的直接表达。评论史书，则有总结同期史著优劣的史学批评的意义。裴松之对《三国志》一书的评论，既有在上表中的全面评价，又有散见于各注中的肯定或批评，是较为全面的；对同期其他史书，则多取零金碎玉式的评点，概括来看，这些评论大致可分为体例安排、叙事描写两个方面。中国史书体例自《春秋》《史记》后，编年、纪传两体渐趋成熟，尽管仍存在二体优劣的争论，但其体式已较固定。裴松之较关注的是对现有体例，尤其是做为正史的纪传体的规范化问题。纪传体以人物传记为主，专传、合传较好掌握，而类传如何划分，则颇不一致。裴松之主张取“事类相从（相似的事情合在一起）”的原则，肯定了司马迁首创“事类相从”的合理性，然后批评陈寿将非为一类的人放在一传中，有失体例。如贾诩之俦，实属“算无遗略、经权达变”的奇士，应放在善作筹划的程昱、郭嘉等人的类传中，但却放在了德智两全有王佐之风的二荀（荀彧、荀攸）之列，裴氏以之“失其类（没有区分类传）”，本质的异同，应是区分类传的第一要义。其次，行事相类亦为重要原则。如鱼豢《魏略·勇侠传》不计人物生年而按人物行事将汉末孙宾硕四人编入魏，是依据“其人接魏，事义相类”的原则处理的。对此，如果说鱼豢还仅处于一种自发状态的话，那么，裴松之提出“事义相类”的原则，便已成为一种自觉的认识了。由实践升华为理论，再指实践，正是裴注史学意义在编纂学上的体现。
　　在叙事描写上，强调通顺合理，反对“语之不通”。注意容貌状写，如对荀彧之外貌，以陈寿不称述为遗憾，特引《典略》《平原祢稀传》补充之，既反映了魏晋著文讲究人物容止风藻的时代特色，又符合了中国史学讲究形象描写的特色，还体现了裴松之对历史文学的审美要求，即生动形象的描写可使史著更具魅力，这一点同样具有史学意义。