毛奇龄四岁识字，由其母口授《大学》，即能琅琅成诵。少时聪颖过人，以诗名扬乡里，十三岁应童子试，名列第一，被视为“神童”。当时主考官陈子龙见他年幼，玩笑说：“黄毛未退，亦来应试？”毛奇龄答道：“鹄飞有待，此振先声。”众人皆惊。明亡，哭于学宫三日。后曾参与南明鲁王军事，鲁王败后，化名王彦，亡命江湖十余年。明亡，清兵南下，他与沈禹锡、蔡仲光、包秉德避兵于县之南乡深山，筑土室读书。毛奇龄生性倔强而恃才傲物，曾谓：“元明以来无学人，学人之绝于斯三百年矣。”评判言词过激，得罪人多，因此仇家罗织罪名，遭几度诬陷。后辗转江淮，遍历河南、湖北、江西等地。赖友人集资向国子监捐得廪监生。康熙十八年（1679年）举博学鸿儒科，授翰林院检讨、国史馆纂修等职，参与纂修《明史》。其间以《古今通韵》1卷进呈，得到赞赏，诏付史馆。康熙二十四年（1685年）任会试同考官。康熙二十六年（1687年）因两膝肿胀，关节僵硬，辞职归隐，居杭州竹竿巷兄长万龄家，专心著述。曾结识汤斌，与阎若璩等多有辨难。从学者甚多，著名的有李塨、邵廷采等。毛奇龄70岁时，自撰墓志铭，提出死后“不冠、不履，不易衣服，不接受吊客”。康熙五十五年（1716年）在家病逝，葬于萧山北干后浦滩。

诗词
　　清初诗界名家中，毛奇龄正是在诗歌创作中有所追求、有所创新的诸多大家之一。著名词学专家、已故龙榆生教授在其编选的《近三百年名家词选》中评日：“奇龄小令学《花间》，兼有南朝乐府风味，在清初诸作者，又为生面独开也。”晚清词人陈廷焯（字亦峰）对己作自视过高，爱以个人偏见讥评前辈词家的词没他写的好，说毛奇龄词“造境未深，运思多巧。”现代作家、著名教授施蛰存不以为然，在他选定的《花间新集》中选人毛奇龄词12首，他说：“右毛检讨词十二阕，可与李波斯比美。而取境之高，直是南朝清商曲辞。陈亦峰乃讥其‘造境未深，运思多巧’，殆不知词之本源者。”施老在集中的陈廷焯词后则评之日“白雨斋(按：廷焯之号)论词主沉郁，谓‘沉则不浮，郁则不薄’，论小令主唐五代，谓‘晏欧已落下乘’。持论甚高。其自作词，亦刻意揣摩温、韦，用功于文字声色之间，但得貌似耳。”的确，对毛奇龄词(特别是小令)，采取武断否定，只能说明否定者本人“殆不知词之本源者”；对清初生面独开、自成一格的毛奇龄词，简单地斥之为“造境未深”，不仅不公允，而且不符事实。总之，毛奇龄在诗文词曲方面的成就是客观的历史存在。《<四库全书>总目提要》说“奇龄善诗歌乐府填词，所为大率托之美人香草，缠绵绮丽，按节而歌，使人凄怆，又能吹箫度曲。”他的《西河词话》，对词曲的发展演变“缕陈始末，亦极赅悉”(《总目》卷一九九，《词话》条)。决不能因为他没有“大江东去”式豪放词赋而对其妄加菲薄。毛奇龄和清初的钱谦益、王士桢、吴伟业、朱彝尊、陈维崧等等大家一样，在诗文词曲上的成就是不容抹杀的。
　　毛奇龄的诗作，体式多样，不乏佳作。如五绝《览镜词》：“渐觉铅华尽，谁怜憔悴新。与余同下泪，只有镜中人。”寥寥20字，托出了咏叹年华易逝和自己早年坎坷中的落寞心情。清代著名诗人沈德潜评点此诗谓：“其实无一同心人也，然道来曲而有味。”又如七绝《除夕作》：“旅馆椒花红欲燃，椒盘愁向客中传。 如何才听金鸡唱，便唤今宵是客年。”沈又评述“人人能道者，却未有人道及，新故之感，凡事类然，不独除夕也。”再如七绝《秦淮老人》：“秦淮高阁拟临春，中有仙翁鬓似银。话到陪京行乐处，尚疑身是太平人。”沈评述甚高：“明处离乱之后，偏云尚疑身际太平，词弥曲意弥悲矣!”的确，毛奇龄诗的一个共同特点，是他擅长在寻常的景物情事上力创新境，别出新意。如七律《少年》、《朔方》、《钱唐逢故人》、《送人之耒阳》等等，都无不“自我胸中出”，“妙语出平淡”。毛奇龄有不少七言古诗，写得非常凝炼，栩栩如生，堪称清代叙事诗中的上乘之作。像收录在《清诗别裁集》里的《杨将军美人试马请歌》、《钱编修所藏司马相如玉印歌》、《诏观西洋国所进狮子……》诸篇，入神之笔屡见，其中尤以《打虎儿行》为最佳。沈德潜在《清诗别裁集·卷十一》中选毛奇龄诗16首，高度评价毛之诗“学唐而自出新意”，并把此诗列在卷首，评之日：“正说小儿之忘身救父，易乎平直，得‘假虎隐幔恐小儿’一衬，则小儿之至性愈出，见此时小儿知有父不知有虎也。”并说此诗是毛奇龄的“拔萃之作”。在毛奇龄所作众多诗篇中，诗中点明有关吟咏故乡景物情事的不下20首，这些篇什，“情之所发，根于至性”，诗韵优雅，读之琅琅上口，其中五绝如《苎萝村(二首)》，五律如《山行过美施闸(二首)》，七绝如《湘湖采莼歌(二首)》，七律如《江令宅》、《重阳日同姚监郡张广文徐征君城山晚眺》等，不仅有相当的文学价值，而且有很高的地方文献价值。
书法
　　毛奇龄的书法处处都能使人体味到一种纯情，一种超逸的格调，通篇洋溢着诗的纯情，纯得醇厚高古，出尘超迈，具有饱学之士的风雅。纯中孕有无限的意趣与生机，雅拙中藏有万般轻灵，纯而不弱，其行笔结体有魏碑的支撑，有铮铮铁骨之感，拙中富巧，巧中含拙。毛奇龄以行书笔意入魏楷，任笔结体，丝毫没有夹生感、造作感、局促感，也着实难能可贵。其楷中的行意，点画潇洒，自然而然，顺理成章，水到渠成，流畅有序，没有无病呻吟的媚态，没有故作多情。在用笔上不浮不躁，不激不厉，舒展自如，一笔一画急缓徐驰，节奏铿锵，依法而又不为法度所拘束。全幅格局疏朗宕润，气度轩昂，情调统一而和谐，意态紧密相联，没有经营的辛苦，而更多是自作诗的纯情，学富五车者的恬淡，一切也都不遮不掩，情真而率直。犹如古诗歌中的那种只可意会不能言传的空灵淡远的意境之美，欲辨已忘言，可谓入神入理。但看似寻常最奇崛，成如容易却艰辛，看似漫不经意，但不激不厉而风规自远，实为千耕万耘，千锤万炼后成果而决非一朝一夕之事。
　　毛奇龄有五言诗吟道：“四海既统一，六国威归秦。不虞汉代儒，犹自著美新。草泽甫窃发，郡国先埃尘。三川即沦亡，轵道气不伸，人生有义分，各自为君臣。季布思项羽，五烛一齐涽，乌鹊自有侣，毛亦有伦。不观山谷间，尚有秦遗民。”其书轻松自如，其诗朗朗上口，如春风拂衣，似疏林摇曳，那里有林塘曲园的幽雅，有清流泛舟、花开见佛的虚灵，有先秦遣民的风范。这是毛奇龄这位书法家、诗人的诗书化一，韵余笔外的超逸的艺术天才，在这幅作品中得到了充分的表现。究其形迹，笔致凝练而秀逸，结字大小一任自然，意态松秀而天真，翩翩欲倾；章法最有意趣，风致散洒疏宕，其潇洒而漫不经意的韵度恰似瑶岛散仙，而通幅又意连势重，浑然为一体，如此这般意韵高超而又能超乎于形迹之外的书法作品，在当时确实是不多见的。也正如前贤所说：书者，抒也。当今书坛又有众多的“著名书家”无物可抒，无言可抒，只争抄录唐诗宋词。书法美的本质在于书者将心灵以点线的形式外化，借文字为载体（最好是自己的诗文），去表现自己的性情。所赏这幅作品，感到毛奇龄的心境是那么的恬淡和清静，一枝毛笔信手拈来，笔尖触纸即收，点到为止，所以点画的方圆，粗细，轻重长短，随意而安。如仰碧空纤云轻缭，清虚浩杳，确乎笔未到而意到，笔虽短而意长，笔虽短而神远。虽然从清劲洒脱的笔画中不难看到深厚的碑帖功底，但是产生强大诱惑力的还是那笔势中飘飘的一种仙气，字态如白云初晴、幽鸟相逐般的典雅和晴雪满竹、泉流石上般的清奇，其意境甚为清淡空灵，观之甚感静寂、疏远。字里行间如遥望缓步徐行的长老项背，一副超然物外的风采；亦仿佛精钢百炼，去尽渣滓，进入了至高境界。正谓前贤所指：“百炼钢化为绕指柔，柔非弱，刚极乃柔。”用此语来说毛奇龄的书法，当受之无愧。

　　毛奇龄的学识渊博，能治经、史和音韵学，亦工词，擅长骈文、散文、诗词，都自成家数。精通音律，并从事诗词的理论批评。他在书法艺术上也功力深厚，有自己的艺术风格，在清代初年很受推崇。毛奇龄的书法，骨力骏健、笔势挺拔，儒雅清奇、个性强烈，是文人书法中很有代表性的一位。毛奇龄博览群书，经学词章，各擅胜场。遇有异说，必“搜讨源头”、“字字质正”，好持自己独特见解。其所撰《四书改错》是针对朱熹《四书集注》之抨击。毛奇龄一生以辩定诸经为己任，力主治经以原文为主，不掺杂别家述说。他在少林寺写的《大学知本图说》，为其得意之作。以及其他众多著作，均阐明他的治经思想。除潜心经学外，对地方志也有研究，著有《湘湖水利志》3卷、《萧山县志刊误》3卷等。此外，毛对文学、音乐颇有造诣，好诗词歌赋，著有《西河诗话》、《西河词话》多卷；又曾教授乐律，著有《竟山乐录》4卷、《乐本解说》2卷等。近人邵瑞彭评其词“雅近齐、梁以后乐府，风格在晚唐之上”。
　　毛奇龄以经学傲睨一世，挟博纵辩，务欲胜人，抨击朱熹《四书集注》，撰《四书改错》，阮元尝推他对乾嘉学术有开山之功。他亦好为诗。初受知于陈子龙；反复变化，由三唐而上窥齐梁。其论诗，主张以“涵蕴”、不着□际“见难”，以“能尽其才”为妙；大抵尊唐抑宋，甚至痛诋苏轼。所作亦颇博丽窈渺，声名甚著。曾有琉球使者过杭州拜访他，并觅买其诗集。但毛奇龄自谓其诗“酬应者十九，宴游者十一，登临感寄无闻焉”，张维屏也说：“名家古诗多存寿诗者，殆无过毛西河。”（《国朝诗人征略》）可见其内容比较狭窄和贫乏。他还写了一部《仲氏易》，把宋人讲的《易经》推倒了。毛奇龄认为周敦颐的《太极图》是来自道佛的文献。